…DE BUEYES PERDIDOS…

Rituximab (MabThera®) es un anticuerpo monoclonal quimérico diseñado por ingeniería genética a partir de células de ovario de hámster chino. Este anticuerpo se une de forma específica al antígeno CD20 de las células humanas pre-B y B, entre las que se incluyen las células malignas presentes en más del 95% de los linfomas no Hodgkin de células B.

Es, además, el primer anticuerpo monoclonal aprobado en todo el mundo para el tratamiento del cáncer, abriendo así la puerta a la quimioinmunoterapia, en la que se combina la quimioterapia convencional con la acción específica de los anticuerpos monoclonales

Aprobaciones administrativas

La comercialización de rituximab (MabThera®) en España fue aprobada por el Ministerio de Sanidad y Consumo durante el pasado mes de septiembre, por lo que ya está disponible en los hospitales de todo el país.

Se trata del primer anticuerpo monoclonal destinado al tratamiento del cáncer que se aprueba en el mundo. Rituximab ya había recibido la aprobación para su comercialización de las autoridades sanitarias internacionales: la Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos, en noviembre de 1997, y la Agencia Europea del medicamento en junio de 1998.

Mecanismos de acción

“El mecanismo de acción de rituximab”, explica el doctor Fernando Cabanillas, del Anderson Cancer Center de Texas (Estados Unidos), “aun no es bien conocido. Los experimentos in vitro demuestran que funciona a través del sistema inmune, fijando complemento, que son moléculas capaces de destruir células que se encuentran a su alrededor. También funciona mediante un mecanismo conocido como ADCC, que involucra las células llamadas natural killer, también capaces de destruir células de su alrededor. La realidad es que in vivo no sabemos cómo funciona y es posible que inactive la proteína CD20, cuya función probablemente es vital para la célula, aun cuando no se sabe bien cuál es esta función. Lo importante es que tiene un mecanismo de acción totalmente diferente a la quimioterapia y por eso tiene el potencial de aumentar la respuesta al tratamiento si se combina con la quimioterapia”.

En síntesis, puede decirse que rituximab presenta distintos mecanismos de acción, alguno de los cuales son mediados a través del sistema inmune del huésped y otros son independientes de él. Por un lado, puede unirse al componente C1q del complemento, ocasionando la citotoxicidad del mismo. También se une a los receptores Fc de células como los macrófagos o las células natural killer, ocasionando la eliminación celular. Por otra parte, los estudios in vitro han demostrado que este anticuerpo monoclonal induce la apoptosis o muerte celular programada, inhibiendo la proliferación de las líneas celulares de linfoma. Del mismo modo, estos estudios han demostrado que rituximab sensibiliza las líneas de células B del linfoma humano que son resistentes a los efectos citotóxicos de ciertos agentes quimioterápicos.

Actividad antitumoral

“La aportación al tratamiento de rituximab”, señala el doctor Cabanillas, “es que esta es una de las drogas más activas para el tratamiento de linfomas indolentes, al tiempo que su toxicidad es más baja que la de cualquier otro fármaco, ya que no produce vómitos, ni caída del cabello o las características alteraciones en la analítica sanguínea. Además, el solo dura un mes”.

Eficacia -un 100% de respuestas en combinación con quimioterapia convencional y más de un 50% en monoterapia-, alta especificidad y baja toxicidad constituyen las características esenciales de la actividad antitumoral de rituximab.

Este anticuerpo monoclonal está indicado en el tratamiento de los linfomas no Hodgkin (LNH) de células B de bajo grado o foliculares que son quimioresistentes o recurrentes.

Rituximab es un anticuerpo monoclonal que presenta dos frentes de actuación contra las células tumorales: uno directo, inhibiendo la proliferación celular e induciendo la apoptosis; y otro indirecto, sensibilizando ciertas líneas celulares de linfoma humano resistentes a la acción de determinados agentes quimioterápicos. En cualquiera de los casos este anticuerpo monoclonal actúa de manera selectiva sobre las células CD20, es decir, el 95% de las células de un LNH de células B. Finalmente, se ha comprobado que rituximab es capaz de negativizar la proteína bcl-2 expresada por el oncogen bcl-2, presente en el 70% de los pacientes con esta enfermedad tumoral.

Los ensayos clínicos realizados con este anticuerpo monoclonal han mostrado cómo con un tratamiento de cuatro ciclos, que se concluye en apenas 22 días, rituximab ofrece un excelente perfil de seguridad y una eficacia muy importante, que se concreta en una respuesta global al tratamiento del 50% de los pacientes con LNH de células B quimiorresistente o recurrente tratados. Los efectos adversos observados se limitan prácticamente a la primera infusión y se concretan en un síndrome pseudogripal con fiebre y náuseas en grado leve.

Este excelente perfil de seguridad permite combinar rituximab con la quimioterapia convencional, incrementando la eficacia antitumoral, con un mínimo aumento de la toxicidad. En este sentido, se han realizado ya ensayos clínicos que confirman plenamente la eficacia de la quimioinmunoterapia.

En el ensayo clínico realizado con quimioinmunoterapia se ha obtenido un 100% de respuestas en los pacientes que han completado el tratamiento -63% de respuestas completas y 37% de respuestas parciales-. La toxicidad ha sido similar a la obtenida en estudios previos realizados con quimioterapia convencional exclusivamente. El tiempo medio de progresión se incrementó a más de 29 meses. Asimismo, se obtuvo una remisión molecular completa en siete de cada ocho pacientes, lo que no ocurría en ningún caso tratando sólo con quimioterapia. Esto sugiere, según algunos expertos, que es posible eliminar la enfermedad mínima residual añadiendo rituximab a la quimioterapia.

Futuras aplicaciones

“El futuro de rituximab”, concluye el doctor Cabanillas, “es muy prometedor. Rituximab es una droga con gran actividad y poca toxicidad lo cual permite la combinación con otras drogas también activas pero más tóxicas. Esto, eventualmente, podría mejorar la calidad de las respuestas y posiblemente llevar a la curación de los linfomas indolentes avanzados que hasta ahora han sido muy difíciles de curar”.

En la actualidad se están estudiando otras posibles aplicaciones de rituximab, tanto en combinación con otras líneas de quimioterapia en el tratamiento de linfomas agresivos y con otros fármacos -por ejemplo, interferónalfa-2a frente al LNH folicular-, como en el tratamiento de otras enfermedades linfoproliferativas, leucemias linfocíticas, mieloma múltiple, etc.